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中国正式开启批量化、标准化创建疾病克隆猴模型新时代

来源:中科院神经科学研究所

生物节律是生物体内部发生的周期性变化过程,又被称为“生物钟”,最典型的例子就是睡觉与觉醒的周期性交替。生物节律涉及多种生理生化过程,例如体温调节、新陈代谢等,如果生物节律出现紊乱会使人体的多个机能,是引发精神类疾病、心血管疾病、年龄相关疾病甚至肿瘤的危险因素。为研究生物节律紊乱机制与相关疾病治疗方法的研发,建立非人灵长类生物节律紊乱模型是一种较为理想的途径。与其他动物模型相比,非人灵长类动物模型与人类的生物节律、代谢等方面更接近。

2019年1月24日,我国顶级综合英文期刊National Science Review在线发表了两篇体细胞克隆疾病猕猴模型相关研究成果。中国科学院神经科学研究所与上海脑科学与类脑研究中心研究团队利用体细胞核移植技术、CRISPR/Cas9基因编辑技术,成功构建5只体细胞BMAL1基因敲除的生物节律紊乱猕猴模型。这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型,将为神经退行及精神等疾病的机制研究与药物治疗研究提供重要支撑。

两篇系列研究文章题目为“Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer”、“BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders”,分别详细阐述了利用体细胞核移植技术克隆基因敲除猕猴模型,以及BMAL1基因敲除猕猴表现出的睡眠紊乱与精神相关异常研究。

BMAL1基因是一种生物钟调控核心基因,是哺乳动物昼夜节律产生所必需的基因。BMAL1基因不仅在生物节律中发挥重要作用,在脂肪细胞的增殖和分化、糖代谢、能量平衡方面也起着关键作用。同时,该基因在多种癌症的发生发展以及治疗中都起到一定的作用。本次我国科学家构建的基因敲除猕猴模型就是针对的BMAL1基因。

该研究历经两年多,由中国科学院神经科学研究所的孙强研究员、刘真研究员、张洪钧研究员共同领导完成,并得到了蒲慕明院士的指导与支持。在模型构建研究中,研究团队先是通过基因敲除方法获得了第一代BMAL1基因敲除猕猴模型,但各模型个体间存在明显的遗传背景和基因编辑嵌合率差异,表现出的生物节律紊乱症状的严重程度不一致,无法作为理想的动物模型进行研究。为得到遗传背景一致的猕猴模型,研究人员对其中一只睡眠紊乱最明显的BMAL1基因敲除猕猴的成纤维细胞进行了体细胞核移植,并利用CRISPR/Cas9技术将其中的BMAL1基因敲除。研究团队共将325枚体细胞核移植猕猴胚胎移植到65只代孕猴子宫中,最终获得了5只BMAL1基因敲除猕猴模型。

基因检测结果表明,这5只猕猴模型的核基因全部来源于供体猕猴成纤维细胞,线粒体基因则来源于供体卵母细胞。并且猕猴模型具有BMAL1双等位基因突变,无嵌合体;经外周血mRNA分析确认,完全没有野生型BMAL1转录组存在,证明猕猴模型体内BMAL1表达缺失。

在后续研究中,研究人员发现,这5只BMAL1敲除猕猴表现出较高的夜间运动、睡眠障碍、焦虑、抑郁和精神分裂症等表型,转录组数据分析也表明其与炎症、睡眠障碍、抑郁等相关的基因表达水平显著上调,是研究生物节律紊乱相关疾病机理和治疗方法比较理想的动物模型。

该研究首次利用体细胞核移植技术获得了一批遗传背景一致的疾病猕猴模型,为构建具有统一遗传背景的猕猴疾病模型铺平了道路。同时,该研究为其他相关疾病的机制和治疗研究(如癌症)的动物模型构建奠定了基础,有助于加速疾病机理和靶向治疗药物研发的研究进展。BMAL1敲除猕猴模型的成功构建是模拟人体节律紊乱相关疾病研究迈出的关键一步,也是继我国科学家成功构建长寿基因全身敲除食蟹猴模型后的又一个重要突破,预示着我国将正式开启批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代。

参考资料:

1.Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer

2.BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders

3.世界首批生物节律紊乱体细胞克隆猴模型

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